Энлигрия®

Инструкция

• Состав

  В 1 мл препарата содержится:

  Действующее вещество: лираглутид 6,0 мг (в одной предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц-ручке объемом 3 мл содержится 18 мг лираглутида)

  Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат, фенол, пропиленгликоль, 2 М раствор натрия гидроксида или 2 М раствор хлористоводородной кислоты (для коррекции рН), вода для инъекций.

• Описание

  Прозрачная бесцветная или коричневатого цвета жидкость

• Фармакодинамика

  Действующее вещество препарата Энлигрия - лираглутид - это химически синтезированный пептид, который представляет собой ацилированный аналог человеческого ГПП-1, имеющий 97 % гомологий с аминокислотной последовательностью эндогенного человеческого ГПП-1.

  Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, период его полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч.

  Длительный период полувыведения препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП).

  ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, а ГПП-1Р расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

  В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к связыванию с рецепторами в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

  ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментах на мышах с атеросклерозом лираглутид предупреждал дальнейшее развитие аортальных бляшек и снижал в них воспаление. В дополнение, лираглутид оказывал благоприятный эффект на липиды в плазме. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек.

  Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит при помощи усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи.

  Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.

  В долгосрочных клинических исследованиях (КИ) с участием пациентов с избыточной массой тела и ожирением применение лираглутида в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.

  Влияние на аппетит, потребление калорий и расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в пятинедельном фармакологическом КИ с участием 49 пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30–40 кг/м2) без сахарного диабета (СД).

  Аппетит, потребление калорий и расход энергии

  Считается, что снижение массы тела при применении лираглутида связано с регулированием аппетита и количества потребляемой пищи. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного завтрака; неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. По сравнению с плацебо лираглутид увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приема пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.

  Опорожнение желудка

  Применение лираглутида приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приема пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации глюкозы, а также общая концентрация глюкозы крови после приема пищи.

  Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи

  Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи. По сравнению с плацебо лираглутид уменьшал концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи (AUC0-60 мин) в течение первого часа после приема пищи, а также уменьшал 5-часовую площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC0-300 мин). Кроме того, по сравнению с плацебо лираглутид уменьшал постпрандиальные концентрации глюкагона (AUC0-300 мин) и инсулина (AUC0-60 мин) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC0-60 мин) после приема пищи.

  Концентрации глюкозы и инсулина натощак и нарастающие концентрации глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы до начала терапии и через 1 год терапии у 3731 пациента с избыточной массой тела и с ожирением, а также с наличием или отсутствием предиабета. По сравнению с плацебо лираглутид уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с предиабетом. Кроме того, по сравнению с плацебо лираглутид уменьшал концентрацию инсулина натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина.

  После 160 недель продолжающейся терапии лираглутидом 3,0 мг AUC глюкозы плазмы снизилась, в то время как при применении плацебо оставалась неизменной. Дополнительно AUC инсулина оставалась относительно стабильной в течение 160-недельного периода лечения лираглутидом 3,0 мг, в то время как при применении плацебо наблюдалось ее снижение. Все изученные эффекты от проводимой терапии были статистически значимыми в пользу лираглутида 3,0 мг.

  Влияние на концентрацию глюкозы натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 (СД2) типа с избыточной массой тела или ожирением

  По сравнению с плацебо лираглутид снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 минут после приема пищи, среднее значение для 3-х приемов пищи в сутки).

  Функция бета-клеток поджелудочной железы

  КИ продолжительностью до одного года с применением лираглутида у пациентов с избыточной массой тела, а также с наличием или отсутствием СД продемонстрировали улучшение и сохранение функции бета-клеток поджелудочной железы. Это было показано с использованием таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.

  
  
• Показания

  Взрослые

  Препарат Энлигрия показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ:

  • ≥ 30 кг/м2 (ожирение) или
  • ≥ 27 кг/м2 до < 30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как предиабет, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.

  Подростки

  Препарат Энлигрия может быть использован в качестве дополнения к здоровому питанию и усиленной физической нагрузке с целью коррекции массы тела у подростков в возрасте от 12 лет и старше с:

  • массой тела > 60 кг и
  • ожирением (ИМТ, соответствующий ≥ 30 кг/м2 для взрослых согласно международным пороговым значениям)*.
• Противопоказания
  • Гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата
  • Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном
  • Множественная эндокринная неоплазия 2 типа
  • Тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в том числе в анамнезе.

  Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:

  • почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин);
  • печеночная недостаточность тяжелой степени;
  • детский возраст до 12 лет;
  • подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≤ 60 кг;
  • у пациентов в возрасте ≥ 75 лет;
  • период беременности и грудного вскармливания;
  • хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));
  • одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;
  • применение в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1;
  • вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела.

  У пациентов с сахарным диабетом лираглутид не должен применяться в качестве заменителя инсулина.

  Опыт применения лираглутида у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая тошноту, рвоту и диарею.

• С осторожностью

  Лираглутид рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе.

• Побочные действия

  Резюме профиля безопасности

  Безопасность лираглутида была оценена в 5 двойных слепых плацебо- контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 5813 взрослых пациентов с ожирением или с избыточной массой тела и, как минимум, с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом, нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии лираглутидом (67,9 %) (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

  Табличное резюме нежелательных реакций

  В Таблице 3 представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе исследований для взрослых пациентов. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов МеdDRА и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥1/1 000 до < 1/100); редко (≥1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000).

  Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследований у взрослых пациентов

  Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
  Нарушения со стороны иммунной системы
  			Анафилактические реакции
  Нарушения метаболизма и питания
  	Гипогликемия*	Дегидратация
  Психические нарушения
  	Бессонница**
  Нарушения со стороны нервной системы
  Головная боль	Головокружение
  	Дисгевзия
  Нарушение со стороны сердца
  		Тахикардия
  Желудочно-кишечные нарушения
  Тошнота	Сухость во рту	Панкреатит***
  Рвота	Диспепсия	Задержка опорожнения желудка****
  Диарея	Гастрит
  Запор	Гастроэзофагеаль-ная рефлюксная болезнь
  	Боль в верхних отделах живота
  	Метеоризм
  	Отрыжка
  	Вздутие живота
  Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
  	Холелитиаз***	Холецистит***
  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
  		Крапивница
  Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей
  			Острая почечная недостаточность
  			Нарушение функции почек
  Общие нарушения и реакции в месте введения
  	Реакции в месте инъекции	Недомогание
  	Астения
  	Утомляемость
  Лабораторные и инструментальные данные
  	Повышение активности липазы
  	Повышение активности амилазы

  *Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов и не подтвержденная измерениями концентрации глюкозы крови), отмеченная у пациентов без СД2, получавших

  лираглутид в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см. в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

  ** Бессонницу отмечали во время первых 3-х месяцев терапии.

  *** См. раздел «Особые указания».

  **** В соответствии с фазами 2, 3а и 3b контролируемого клинического исследования.

  Описание отдельных нежелательных реакций

  Гипогликемия у пациентов без СД2

  В КИ с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без СД2, получавших терапию лираглутидом в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжелых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1,6 % пациентов, получавших лираглутид, и 1,1 % пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы крови. В большинстве случаев отмечалась легкая гипогликемия.

  Гипогликемия у пациентов с СД2

  В КИ с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2, получавших терапию лираглутидом в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжелой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0,7 % пациентов, получавших лираглутид, и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтвержденная гипогликемия была отмечена у 43,6 % пациентов, получавших лираглутид, и 27,3 % пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтвержденная гипогликемия была отмечена у 15,7 % пациентов, получавших лираглутид, и у 7,6 % пациентов, получавших плацебо (концентрация глюкозы ≤ 3,9 ммоль/л в сочетании с симптомами).

  Гипогликемия у пациентов с СД2, получающих инсулин

  В КИ с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением с СД2 типа, получавших терапию инсулином и лираглутидом в сочетании с диетой и физическими нагрузками и до двух пероральных гипогликемических препаратов, тяжелая гипогликемия (требующая оказания помощи третьим лицом) была отмечена у 1,5 % пациентов, получавших терапию лираглутидом. В данном исследовании подтвержденная гипогликемия (определяемая как уровень глюкозы в плазме ≤ 3,9 ммоль/л, сопровождаемая симптомами) была зарегистрирована у 47,2 % пациентов, получавших терапию лираглутидом, и у 51,8 % пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о подтвержденных гипогликемических эпизодах среди пациентов, одновременно получавших производные сульфонилмочевины, у 60,9 % пациентов, получавших терапию лираглутидом, и у 60,0 % пациентов, получавших плацебо.

  Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

  Большинство реакций со стороны ЖКТ были легкой или средней степени тяжести, преходящими и, в большинстве случаев, не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

  У пациентов в возрасте ≥ 65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии лираглутидом.

  У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии лираглутидом.

  Острая почечная недостаточность

  У пациентов на терапии агонистом рецепторов ГПП-1 отмечались случаи острой почечной недостаточности. Большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов, которые испытывали тошноту, рвоту или диарею, приводившую к уменьшению объема циркулирующей крови.

  Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

  Сообщалось о возникновении холангита и холестатической желтухи.

  Аллергические реакции

  В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении нескольких случаев анафилактических реакций с такими симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка или периферические отеки. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни. При подозрении на анафилактическую реакцию необходимо отменить терапию лираглутидом и не возобновлять лечение (см. раздел «Противопоказания»).

  Реакции в месте введения

  Сообщалось о реакциях в месте введения у пациентов, получавших лираглутид. Эти реакции, как правило, были легкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.

  Тахикардия

  В КИ тахикардия была отмечена у 0,6 % пациентов, получавших лираглутид, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. Реакции были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии лираглутидом.

  Дети и подростки

  В КИ, проведенном с участием подростков с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет, 125 пациентов получали терапию лираглутидом в течение 56 недель.

  В целом, частота развития, тип и степень тяжести нежелательных реакций у подростков с ожирением были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Рвота у подростков возникала в два раза чаще по сравнению со взрослыми пациентами.

  Количество пациентов, сообщивших хотя бы об одном эпизоде клинически значимой гипогликемии, было выше в группе терапии лираглутидом (1,6 %) по сравнению с плацебо (0,8 %). Эпизодов тяжелой гипогликемии в ходе исследования выявлено не было.

• Взаимодействие

  In vitro лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р-450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

  Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приема внутрь. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется.

  Исследования взаимодействия проводили с применением лираглутида в дозе 1,8 мг. Влияние на скорость опорожнения желудка было одинаковым при применении лираглутида в дозе 1,8 мг и 3,0 мг (AUC0-300 мин парацетамола). У нескольких пациентов, получавших лечение лираглутидом, отмечалось как минимум по одному эпизоду тяжелой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с лираглутидом.

  Варфарин и другие производные кумарина

  Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения лираглутидом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

  Парацетамол (ацетаминофен)

  Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы парацетамола 1000 мг. Максимальная концентрация (Сmах) парацетамола была снижена на 31 %, а медиана tmax увеличена на 15 мин. Коррекции дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

  Аторвастатин

  Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекции дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. Сmах аторвастатина была снижена на 38 %, а медиана tmax увеличена с 1 ч до 3 ч при применении лираглутида.

  Гризеофульвин

  Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы гризеофульвина 500 мг. Сmах гризеофульвина была увеличена на 37 %, а медиана tmax не изменилась. Коррекции дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

  Дигоксин

  Применение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16 %, уменьшению Сmах на 31 %. Медиана tmax дигоксина увеличилась с 1 ч до 1,5 ч. С учетом данных результатов коррекции дозы дигоксина не требуется.

  Лизиноприл

  Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15 %, уменьшению Сmах на 27 %. При применении лираглутида медиана tmax лизиноприла увеличилась с 6 ч до 8 ч. С учетом данных результатов коррекции дозы лизиноприла не требуется.

  Пероральные контрацептивы

  Лираглутид приводил к уменьшению Сmах этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 % и 13 %, соответственно, после применения однократной дозы перорального гормонального контрацептивного препарата. tmах обоих лекарственных веществ на фоне применения лираглутида увеличивалась на 1,5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении с лираглутидом.

  Дети и подростки

  Исследования взаимодействия проводились только на взрослых пациентах.

• Несовместимость

  Лекарственные вещества, добавленные к лираглутиду, могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

• Как принимать, курс приема и дозировка

  Дозы

  Взрослые

  Начальная доза составляет 0,6 мг в сутки. Дозу увеличивают до 3,0 мг в сутки, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости (см. Таблицу 2). Если при увеличении дозы новая доза плохо переносится пациентом в течение 2 недель подряд, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

  Применение препарата в суточной дозе больше 3,0 мг не рекомендуется.

  Терапию препаратом Энлигрия следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3,0 мг в сутки потеря в массе тела составила менее 5 % от исходного значения.

  Таблица 2. Схема увеличения дозы

  	Доза	Недели
  Увеличение дозы в течение 4 недель	0,6 мг	1
  	1,2 мг	1
  	1,8 мг	1
  	2,4 мг	1
  Терапевтическая доза	3,0 мг

  Подростки (≥ 12 лет)

  Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет следует применять такой же режим увеличения дозы, как и для взрослых (см. Таблицу 2). Дозу препарата следует увеличивать до тех пор, пока не будет достигнуто значение 3,0 мг (терапевтическая доза) или максимально переносимая доза.

  Применение препарата в суточной дозе больше 3,0 мг не рекомендуется.

  Терапию препаратом Энлигрия следует прекратить и пересмотреть, если после 12 недель применения препарата в дозе 3,0 мг в сутки или максимальной переносимой дозе пациенты потеряли менее 4 % от своего ИМТ или
  z-показателя ИМТ.

  Пропущенная доза

  Если после обычного времени введения дозы прошло менее 12 ч, пациент должен ввести дозу как можно быстрее. Если до обычного времени введения следующей дозы осталось менее 12 ч, пациент не должен вводить пропущенную дозу, а должен возобновить введение препарата со следующей запланированной дозы. Не следует вводить дополнительную или повышенную дозу для компенсации пропущенной дозы.

  Пациенты с СД2

  Препарат Энлигрия не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1.

  В начале терапии препаратом Энлигрия рекомендуется уменьшить дозу одновременно применяемого препарата инсулина или секретагогов инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины) для уменьшения риска развития гипогликемии. Самоконтроль концентрации глюкозы крови может быть необходим для корректировки дозы инсулина или секретагогов инсулина
  (см. раздел «Особые указания»).

  Особые группы пациентов

  Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

  Коррекции дозы с учетом возраста не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен, применение препарата у этих пациентов не рекомендуется (См. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «Противопоказания»).

  Пациенты с почечной недостаточностью

  У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени
  (КК ≥ 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Энлигрия у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени
  (КК < 30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано (см. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «Противопоказания»).

  Пациенты с печеночной недостаточностью

  У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение препарата Энлигрия у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано (см. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «С осторожностью»).

  Дети и подростки

  У детей и подростков в возрасте от 12 лет и старше коррекции дозы не требуется.

  Безопасность и эффективность препарата Энлигрия у детей в возрасте до 12 лет не установлены (см. подраздел «Фармакодинамика»).

• Способ применения

  Препарат Энлигрия предназначен только для подкожного введения. Его нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

  Препарат Энлигрия вводят один раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут быть изменены без коррекции дозы. Тем не менее, желательно делать инъекции примерно в одно и то же время суток после выбора наиболее удобного времени.

• Передозировка

  По данным КИ и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки при применении препарата в дозе до 72 мг (в 24 раза больше рекомендуемой дозы для коррекции массы тела).
  Пациенты отмечали сильную тошноту, сильную рвоту и тяжелую гипогликемию.
  В случае передозировки необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.
  Пациента следует наблюдать на предмет клинических признаков дегидратации и контролировать концентрацию глюкозы крови.

• Специальные указания

  Панкреатит

  Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с развитием острого панкреатита.

  Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Энлигрия следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Энлигрия возобновлять не следует.

  Холелитиаз и холецистит

  В КИ была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что значительное снижение массы тела при применении лираглутида может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.

  Заболевания щитовидной железы

  В ходе КИ с участием пациентов с СД2 были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы лираглутид следует применять с осторожностью.

  В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Препарат Энлигрия противопоказан к применению у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном, и множественной эндокринной неоплазией 2 типа. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

  Текущий контроль концентрации кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы не имеют существенного значения для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, применяющих лираглутид. Значительное повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови может свидетельствовать о наличии медуллярного рака щитовидной железы, пациенты с медуллярным раком щитовидной железы обычно имеют концентрацию кальцитонина более 50 нг/л. При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

  Частота сердечных сокращений

  В КИ было отмечено увеличение ЧСС (см. подраздел «Клиническая эффективность и безопасность»). Следует проводить контроль ЧСС с интервалами, соответствующими обычной клинической практике. Пациентов следует проинформировать о симптомах тахикардии (ощущение сердцебиения или ощущение учащенного сердцебиения в покое). У пациентов с клинически значимой постоянной тахикардией в состоянии покоя следует прекратить терапию препаратом Энлигрия.

  Дегидратация

  Признаки и симптомы дегидратации, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, были отмечены у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1.

  Пациенты, получающие препарат Энлигрия, должны быть проинформированы о потенциальном риске дегидратации, связанном с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, и о необходимости профилактики гиповолемии.

  Гипогликемия у пациентов с СД2

  Риск развития гипогликемии может быть выше у пациентов с СД2, получающих лираглутид в комбинации с инсулином и/или производными сульфонилмочевины. Этот риск может быть уменьшен путем снижения дозы инсулина и/или производного сульфонилмочевины.

  Дети и подростки

  Сообщалось об эпизодах клинически значимой гипогликемии у подростков
  (≥ 12 лет), получавших терапию лираглутидом. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах гипогликемии и соответствующих действиях.

  Гипергликемия у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин

  У пациентов с СД препарат Энлигрия не должен применяться в качестве замены инсулина.

  Сообщалось о диабетическом кетоацидозе у инсулинзависимых пациентов после быстрой отмены или снижения дозы инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

  Вспомогательные вещества

  Препарат Энлигрия содержит менее 1 ммоль (23 мг)/доза натрия, то есть, по сути, не содержит натрия.

  Суицидальные мысли и поведение

  В ходе КИ 6 (0,2%) из 3384 пациентов, получавших лираглутид, сообщили о появлении суицидальных мыслей, один из пациентов предпринял попытку суицида. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, это отмечено не было. Пациентов необходимо контролировать в отношении появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения, и/или любых неожиданных изменений в настроении или поведении. У пациентов с суицидальными мыслями или поведением применение препарата Энлигрия следует прекратить.

  Противопоказано применять препарат Энлигрия у пациентов с суицидальными попытками или активными суицидальными мыслями в анамнезе.

  Рак молочной железы (РМЖ)

  В ходе КИ сообщалось о подтвержденном РМЖ у 14 (0,6 %) из 2379 женщин, получавших лираглутид, по сравнению с 3 (0,2 %) из 1300 женщин, получавших плацебо, включая инвазивный рак (11 случаев у женщин, получавших лираглутид, и 3 случая у женщин, получавших плацебо) и внутрипротоковую карциному in situ (3 случая у женщин, получавших лираглутид, и 1 случай у женщины, получавшей плацебо). Большинство случаев рака были эстроген- и прогестерон зависимыми. Невозможно определить, были ли эти случаи связаны с применением лираглутида из-за их слишком небольшого количества.

  Кроме того, нет достаточных данных, чтобы определить, оказывает ли лираглутид влияние на уже существующие новообразования молочной железы.

  Папиллярный рак щитовидной железы

  В ходе КИ сообщалось о подтвержденной папиллярной карциноме щитовидной железы у 7 (0,2 %) из 3291 пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с отсутствием ее в группе пациентов, получавших плацебо (1843 пациента). Из всех случаев 4 карциномы были менее 1 см в наибольшем диаметре и 4 были диагностированы по результатам гистологии после проведенной по медицинским показаниям тиреоидэктомии.

  Неоплазии ободочной и прямой кишки

  В ходе КИ сообщалось о подтвержденных доброкачественных неоплазиях ободочной и прямой кишки (преимущественно аденомах ободочной кишки) у 17 (0,5 %) из 3291 пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 4 (0,2 %) из 1843 пациентов, получавших плацебо. Было зарегистрировано два подтвержденных случая злокачественной карциномы ободочной и прямой кишки (0,1 %) у пациентов, получавших лираглутид, и ни одного у пациентов, получавших плацебо.

  Нарушения сердечной проводимости

  В ходе КИ у 11 (0,3 %) из 3384 пациентов, получавших лираглутид, сообщалось о развитии нарушений сердечной проводимости, таких как атриовентрикулярная блокада 1 степени, блокада правой ножки пучка Гиса или блокада левой ножки пучка Гиса. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, о развитии нарушений сердечной проводимости не сообщалось. 

• Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

  Лираглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако существует риск возникновения головокружения, в основном в течение первых 3 месяцев лечения препаратом Энлигрия. При возникновении головокружения следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или работе с механизмами.

  В связи с риском развития гипогликемии при применении препарата, особенно при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с СД2, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

• Форма выпуска

  Раствор для подкожного введения, 6 мг/мл.
  По 3 мл препарата в картриджи из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 3 мл, укупоренные плунжерами из бромбутиловой резины с одной стороны и дисками из бромбутиловой резины/полиизопрена, обкатанные алюминиевыми колпачками, с другой стороны.
  Картриджи устанавливают в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций.
  Каждая пластиковая мультидозовая одноразовая шприц-ручка для многократных инъекций градуирована для возможности установки следующих вариантов доз на одно введение: 0,6 мг – 1,2 мг – 1,8 мг – 2,4 мг–3,0 мг (шаг: 0,6 мг).
  На каждую шприц-ручку наклеивают самоклеящуюся этикетку.
  По 1, 2, 3, 4, 5 или 6 пластиковых мультидозовых одноразовых шприц-ручек для многократных инъекций вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия или без него.
  Дополнительно пачка с пластиковыми мультидозовыми одноразовыми шприц-ручками для многократных инъекций может комплектоваться стерильными иглами для мультидозовой одноразовой шприц-ручки для одноразового использования в количестве 10, 15, 20, 25, 30 штук.

• Условия хранения

  Хранить в недоступном для детей месте.
  Хранить при температуре от 2 до 8 ℃. Хранить в оригинальной упаковке (пачке). Используемую шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30 °С или в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С). Использовать в течение 1 месяца. Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.
  Препарат не замораживать.